Feuille de route


Le projet DPP a 3 angles d’approche

Roadmap 1

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Développer des comprimés de primaquine selon les normes de qualité internationales via le système de préqualification de l'OMS

La procédure commence par une étude de bioéquivalence du générique de primaquine 15 mg en comprimé sécable avec le médicament de référence de Sanofi. Dès que sa bioéquivalence est confirmée, le dossier de préqualification sera préparé et soumis à l’OMS.

Des comprimés pédiatriques de 2,5 et 3,75 mg, ainsi que de 5 et 7,5 mg sécables seront produits et également préqualifiés, dans le cadre de ce que l’on appelle une «extension de ligne». L’extension de ligne est basée sur la démonstration de la proportionnalité des comprimés pédiatriques avec le comprimé adulte de 15 mg préqualifié, afin qu’une dispense d’étude de bioéquivalence puisse s’appliquer. Si la dispense est accordée, il n’est pas nécessaire de réaliser une étude clinique pour chaque dosage inférieur afin de démontrer leur bioéquivalence et qu’ils soient préqualifiés.

Roadmap 2

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Optimiser la forme galénique de base (formulation et présentation) en l’adaptant aux enfants pour améliorer leur acceptabilité et leur adhérence au traitement

La forme galénique des médicaments à base de primaquine est optimisée en développant :

  • un ou des arômes masqueurs de goût
  • des emballages blisters optimisés
  • des granules de primaquine, comme nouvelle forme galénique pour les enfants

Des études sensorielles sont effectuées à un stade précoce afin d’identifier les meilleurs arômes pour masquer le goût amer de la primaquine, suivies d’une évaluation sur le terrain de l’acceptabilité des comprimés aromatisés et les différents prototypes d’emballage blister.

La poursuite du travail préliminaire de développement de granules fera l’objet d’autres demandes de financement pour pouvoir développer cette nouvelle forme de dosage à l’échelle industrielle et compléter la gamme pédiatrique de primaquine.

Roadmap 3

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Valider l’usagedes nouveaux comprimés pédiatriques de primaquine sur le terrain, en évaluant :

  • leur utilisation dans les schémas thérapeutiques standards pour le traitement radical de vivax et le blocage de la transmission de falciparum en conduisant des études cliniques et pharmacocinétiques  respectivement en Ethiopie et au Burkina Faso
  • l’acceptabilité par les enfants malades et leurs soignants des comprimés à doses pédiatriques, avec un goût adapté (comprimés aromatisés versus basiques) et un packaging optimisé.

Thèmes transversaux

Deux autres pans importants sous-jacents à ce projet sont d’une part, le développement d’une forme adaptée aux enfants fabriquée aux normes internationales et disponible en tant que bien public à un prix abordable, et d’autre part le renforcement des capacités avec des formations en interne sur les processus réglementaires, l’éthique et les Bonnes Pratiques Cliniques, ainsi que l’encouragement des jeunes scientifiques à entreprendre un Master et/ou un Doctorat en Sciences.

De plus, après la préqualification par l’OMS, IPCA enregistrera sa gamme de comprimés de primaquine dans les pays endémiques, en commençant par ceux qui font partie du processus accéléré d’enregistrement. Dans cette perspective, le consortium  élaborera avec IPCA  une stratégie de marketing post-enregistrement pour s’engager avec les programmes mondiaux de lutte contre le paludisme et de pharmacovigilance après commercialisation.

Enfin, une stratégie globale de communication sera développée.

Plan de travail


Le plan de travail est organisé en 3 types d’activités et 7 modules (work package, WP) où tous les partenaires ont des rôles bien définis avec des livrables et des échéances établis dès le départ:

Diagramme PERT

Diagramme PERT du projet DPP

Les modules 1 à 3 comprennent les études cliniques du projet, avec deux essais sur le terrain qui visent à valider l’usage de la gamme pédiatrique de comprimés et des schémas thérapeutiques adaptés, ceci dans la perspective d’avoir, à court et moyen terme, des médicaments à base de primaquine de qualité assurée avec des schémas thérapeutiques optimisés pour traiter le paludisme à l’échelle mondiale. En parallèle, les modules 4 et 5 comprennent les études galéniques qui ont pour but d’optimiser les formules pédiatriques et leurs présentations.

Essais cliniques

WP1

Étude de bioéquivalence (BE)

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WP1 : L’étude de bioéquivalence (BE) est une étude en cross-over classique à deux bras de traitement avec 50 sujets sains et une période de sevrage d’au moins 7 jours. Le générique de primaquine 15 mg en comprimé sécable produit par IPCA, est comparé à celui de référence produit par Sanofi;  Les données de cette étude seront utilisées dans le dossier de l’OMS afin que le générique de 15 mg puisse être préqualifié. Le dossier sera assemblé par IPCA qui fera également une demande de dispense d’étude de bioéquivalence pour les comprimés à doses plus faibles. L’étude de BE représente l’activité centrale de ce projet autour de laquelle s’articulent les autres études cliniques.

WP2

Etude de traitement radical

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WP2 : Il s’agit d’un essai clinique sur le terrain pour traiter radicalement des enfants atteints de paludisme à P. vivax en utilisant toute la gamme pédiatrique de primaquine produite par IPCA. La posologie de primaquine sera adaptée au poids des patients (dosage allométrique), et les données de pharmacocinétique (PK), d’efficacité et de tolérabilité confirmeront (ou pas) que notre dosage est correct. Des comprimés basiques et aromatisés seront donnés de manière randomisée et leur acceptabilité sera comparée.

WP3

Etude de blocage de la transmission

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WP3 : De la même manière que pour le module 2, nous évaluerons, chez les enfants de moins de 5 ans infectés par falciparum, d’une part un schéma posologique allométrique de primaquine administrée en dose unique faible , et d’autre part, son efficacité anti-infectieuse en tant que marqueur pharmacodynamique (PD). Pour cette étude, nous prévoyons d’utiliser des comprimés aromatisés de 2,5 et 3,75 mg et d’évaluer l’acceptabilité de ces médicaments. Là encore, les données pharmacocinétiques (PK) et l’analyse PK-PD devraient confirmer que le dosage allométrique de primaquine est pertinent.

Formulation

WP4

Contextualisation : sélection des arômes et acceptabilité

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WP4 : Ce module a pour principal objectif d’identifier les meilleurs arômes pouvant masquer l’amertume de la primaquine; la sélection des meilleurs candidats se fera d’abord chez des volontaires sains adultes avant qu’ils soient testés au cours des deux essais cliniques sur le terrain. L’EBI dirige toutes les études sensorielles et d’acceptabilité, prépare les questionnaires correspondants et analyse les données.

WP5

Conceptualisation : granulation & packaging

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WP5 : Ce module, dirigé par le LTPIB, comprend les travaux préliminaires de développement d’une forme de granules de primaquine qui pourra ensuite être reprise par un fabricant pharmaceutique pour la développer à l’échelle industrielle. Un lot clinique de ces granules de primaquine au goût adapté sera produit pour être ensuite testé formellement chez des patients impaludés afin d’évaluer leur acceptabilité, leur efficacité, leur tolérabilité et leur pharmacocinétique (cela nécessitera des fonds supplémentaires et fera l’objet d’une autre demande de financement).

Le LTPIB travaillera également avec IPCA, Bilcare et les équipes de terrain sur la conception de prototypes de blisters dont l’acceptabilité sera évaluée dans les deux études de terrain. L’EBI aidera à concevoir les questionnaires d’acceptabilité et analyser les données.

Ces deux aspects du WP5 sont importants pour identifier des formules et des présentations de médicaments à base de primaquine qui soient acceptables et qui permettent d’améliorer l’observance du traitement.

Administration

WP6

Gestion du consortium

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WP6 : Une bonne gestion du projet est fondamentale pour pouvoir avancer de manière cohérente et pour son succès. Ce module comprend plusieurs aspects clés:

  • l’organisation du projet et les organes de gouvernance
  • la gestion et la supervision des différentes activités comprises dans le projet
  • la gestion de la qualité
  • l’analyse pharmacocinétique de la primaquine
  • la gestion des données
  • les statistiques
  • la communication

WP7

Communication, diffusion et exploitation

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WP7 : Ce module de travail comprend les éléments importants de la communication, de la diffusion et de l’exploitation du projet. Les plans de communication et de diffusion sont étroitement liés afin de toucher un public large, à la fois scientifique et non scientifique, et de l’informer des mérites du projet, de ses résultats et de son impact. La publication dans des revues et les présentations dans les forums de l’EDCTP et les conférences internationales sont non seulement des aspects importants de la communication et de la diffusion de l’information, mais sont également un moyen de renforcer les capacités et la confiance des membres juniors.

Echéancier


SEPTEMBRE 2020

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Démarrage du projet

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DÉCEMBRE 2020

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Réunion de lancement

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JANVIER 2021

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Début des travaux de préparation des essais cliniques

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AOÛT 2021

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Arôme masquant le goût de la primaquine validé

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DÉCEMBRE 2021

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Formulation galénique des granules finalisée

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2022

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Début du recrutement pour les essais cliniques

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En termes de délais, de nombreuses activités s’exécutent en parallèle, notamment les travaux de granulation (LTPIB) et les études sensorielles (EBI), ainsi que les préparatifs des études de bioéquivalence (AHRI) et de terrain (AHRI & GRAS), et les discussions sur la conception de blisters (en association avec Bilcare).

Les études de formulation dirigées par l’EBI et le LTPIB sont les premières à démarrer. Ces travaux seront suivis en séquence par l’étude de bioéquivalence et les essais cliniques de terrain. Ces études sont dépendantes de la disponibilité des lots cliniques qu’IPCA va produire.

S’agissant d’un projet de développement, le consortium s’est associé à IPCA (tierce partie) pour la fabrication des comprimés à base de primaquine pour les essais cliniques, en commençant par l’étude de bioéquivalence de leur générique, suivi de l’évaluation sur le terrain de toute la gamme pédiatrique. Il est évident que les essais cliniques ne pourront démarrer que lorsque les comprimés seront disponibles.

La libération des lots cliniques du générique de 15 mg était initialement prévue pour mai 2021 suivie de celle des comprimés à doses pédiatriques quelques mois après, mais avec la pandémie actuelle, elles sont maintenant reportées à début septembre. Suivant ces échéances, les essais de bioéquivalence et les études cliniques de terrain devraient démarrer respectivement en décembre 2021 et janvier 2022.